Antakya civarının tarihi, şehrin kuruluşuna göre çok daha eskidir. Değişik kaynaklarda belirtildiğine göre, Tell-Açana höyüğündeki kazılar Kalkolitik Çağdan (İ.Ö.5000-4000) itibaren yörenin yerleşim için kullanıldığını göstermektedir. Anadolu'yu Filistin ve Suriye'ye bağlayan yol üzerinde, Mezopotamya'yı Doğu Akdeniz'e bağlayan noktalardan biri olması nedeniyle Hatay'ın eski bir yol güzergahı olduğu çok açıktır. Burası Hitit ve Eski Mısır İmparatorluklarının sınırlarını oluşturan bölgenin eşiğindeydi.
Makedonyalı Büyük İskender'in doğuya doğru fetihlerini sürdürürken Pers Kralı Darius (Codomannus)'la yaptığı savaşlardan birinin İ.Ö.333 yılında Issus yakınlarında, bugünkü Payas İlçesinde, Pinarus nehri (bugünkü Deliçay) üzerinde gerçekleştirildiği düşünülmektedir. Bunun hemen ardından Gaugamela denilen yerdeki savaşta Büyük İskender'in ordusunun galip gelmesinden sonra İskender, Fenike topraklarını elde etmek amacıyla Asi (Orontes) boyunca güneye ilerledi. Suriye ve Mezopotamya bölgesi Makedonyalıların eline geçti. Ancak Büyük İskender'in M.Ö.323 yılında Babil'deyken ölmesinin ardından fethedilen topraklar İskender'in komutanları arasında bölündü. Suriye ve Mezopotamya bölgesi üzerindeki güç savaşı Seleucus Nicator'un lehine sonuçlandı(M.Ö.301). Öncelikle Seleucus Krallığının başkenti olarak, Akdeniz kenarında bir liman olduğundan Seleucia Pieria (bugünkü Samandağ, Çevlik) seçilmişti. Seleucus, yendiği rakibi Antigonus (Monophtalmus)'un bugünkü Antakya'nın 5 km. kadar kuzeyindeki yönetim merkezi Antigonia'yı yıkarak halkını kendi adıyla kurduğu bu yeni başkente (Seleucia) naklettirdi. Ancak Mezopotamya civarı ve güney Suriye'nin kontrol edilebilmesi açısından ve Seleucia'nın denizden gelecek saldırılara açık olması nedeniyle yeni bir kent, Antiocheia kuruldu.
Bu kent, yendiği rakibinin Antigonia'sıyla aynı yerde değildi, daha güneyde Silpius Dağı eteğinde ve Orontes (Asi) kenarında idi (M.Ö.300). Antakya'nın Seleucus Krallığı'nın başkenti olması Seleucus Nicator'un ölümünden sonra oğlu Antiochus Soter(M.Ö.281-261) zamanında olmuştur.
Makedonyalı Büyük İskender'in doğuya doğru fetihlerini sürdürürken Pers Kralı Darius (Codomannus)'la yaptığı savaşlardan birinin İ.Ö.333 yılında Issus yakınlarında, bugünkü Payas İlçesinde, Pinarus nehri (bugünkü Deliçay) üzerinde gerçekleştirildiği düşünülmektedir. Bunun hemen ardından Gaugamela denilen yerdeki savaşta Büyük İskender'in ordusunun galip gelmesinden sonra İskender, Fenike topraklarını elde etmek amacıyla Asi (Orontes) boyunca güneye ilerledi. Suriye ve Mezopotamya bölgesi Makedonyalıların eline geçti. Ancak Büyük İskender'in M.Ö.323 yılında Babil'deyken ölmesinin ardından fethedilen topraklar İskender'in komutanları arasında bölündü. Suriye ve Mezopotamya bölgesi üzerindeki güç savaşı Seleucus Nicator'un lehine sonuçlandı(M.Ö.301). Öncelikle Seleucus Krallığının başkenti olarak, Akdeniz kenarında bir liman olduğundan Seleucia Pieria (bugünkü Samandağ, Çevlik) seçilmişti. Seleucus, yendiği rakibi Antigonus (Monophtalmus)'un bugünkü Antakya'nın 5 km. kadar kuzeyindeki yönetim merkezi Antigonia'yı yıkarak halkını kendi adıyla kurduğu bu yeni başkente (Seleucia) naklettirdi. Ancak Mezopotamya civarı ve güney Suriye'nin kontrol edilebilmesi açısından ve Seleucia'nın denizden gelecek saldırılara açık olması nedeniyle yeni bir kent, Antiocheia kuruldu.
Bu kent, yendiği rakibinin Antigonia'sıyla aynı yerde değildi, daha güneyde Silpius Dağı eteğinde ve Orontes (Asi) kenarında idi (M.Ö.300). Antakya'nın Seleucus Krallığı'nın başkenti olması Seleucus Nicator'un ölümünden sonra oğlu Antiochus Soter(M.Ö.281-261) zamanında olmuştur.